CIMA: Terapias Avanzadas para Tumores Sólidos Pediátricos

SITUACIÓN ACTUAL
El cáncer pediátrico es la causa de muerte más frecuente por enfermedad en niños de 0 a 14 años en España y, por extensión, en el mundo.
Concretamente los tumores cerebrales son el segundo tipo de tumor en incidencia tras las neoplasias hematológicas y, con diferencia, el grupo de tumores con peor pronóstico. A pesar del tratamiento con cirugía, radio y poliquimioterapia, la supervivencia global no ha mejorado en los últimos años. Por tanto, es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, no sólo para disminuir la mortalidad, sino para evitar que los pacientes oncológicos infantiles de hoy se conviertan en adultos con enfermedades crónicas ocasionadas por los tratamientos recibidos.
El trabajo realizado en la última década en el laboratorio, con numerosas investigaciones in vitro, in vivo en modelos animales y en ensayos clínicos con pacientes  pediátricos y adultos con tumores cerebrales, ha demostrado que el uso de adenovirus oncolíticos como terapias contra estos tumores es factible, seguro y, en algunos casos produce beneficio terapéutico.

OBJETIVOS PRINCIPALES
En estos momentos la investigación tiene dos objetivos principales, uno clínico y el otro preclínico:

Objetivo clínico: ensayo clínico fase 1 multicéntrico para el tratamiento con adenovirus oncolítico a niños con tumores cerebrales en recaída.
Objetivo preclínico: mejorar la capacidad del adenovirus como tratamiento con nuevas moléculas que estimulen el sistema inmune del paciente contra el tumor.

I. OBJETIVO CLÍNICO
Desarrollo de un ensayo clínico fase 1 multicéntrico para el tratamiento de niños (n=52) con diferentes tipos de tumores cerebrales en recaída a través de la administración del adenovirus oncolítico DNX-2401.
Este Ensayo tiene el objetivo de demostrar la seguridad, la eficacia y el mecanismo de acción de un adenovirus oncolítico para el tratamiento de tumores cerebrales  pediátricos malignos recurrentes. El estudio de los parámetros biológicos e inmunológicos es muy importante, no solo para evaluar la respuesta terapéutica, sino también para comprender y predecir los mecanismos de acción del virus en un entorno humano y específicamente en la población pediátrica. Se desarrollará en la Clínica Universidad de Navarra y el Centro Oncológico pediátrico Princess Máxima en Utrecht, Países Bajos.
Esta terapia podría suponer una mejora significativa del pronóstico y calidad de vida de los pacientes pediátricos con tumores cerebrales. Tiene el potencial de producir un
avance que cambie el paradigma de tratamiento en este tipo de tumores.
El proyecto tiene los siguientes paquetes de trabajo:
1. Coordinación y gestión del proyecto. 3 años (2024-2026)
– Organización del proyecto, generación de informes, reparto y gestión de tareas. Trabajo regulatorio. Obtención de la aprobación de la EMA para el desarrollo del ensayo clínico, 6 a 9 meses.
– Infraestructura del ensayo para el desarrollo del ensayo clínico. Conseguir el virus DNX-2401 en calidad GMP, las cánulas para la administración, así como la distribución a las instituciones participantes, 3 a 9 meses.

2. Desarrollo del ensayo clínico fase 1. 2 años (2025-26)
El virus DNX-2401 se administrará en dosis única, de forma intratumoral a cuatro grupos de pacientes pediátricos con tumores cerebrales de acuerdo con la figura  adjunta. En total se tratarán 52 pacientes, 13 con ependimomas, 13 con gliomas de alto grado, 13 con tumores embrionarios y 13 con tumores difusos de protuberancia, DIPG; todos ellos estarán en progresión a la línea estándar de tratamiento para cada tipo tumoral.

3. Estudios correlativos. 3 años (2026-28)
Entender, a nivel celular, inmune y molecular, la respuesta a la terapia administrada por parte de las células tumorales, el microambiente tumoral y el sistema inmune del paciente, e identificar biomarcadores de respuesta al adenovirus oncolítico.

El conocimiento generado pondrá las bases de nuevos ensayos clínicos, así como los resultados podrán ser extrapolados para el tratamiento de otros pacientes pediátricos
con tumores sólidos en el mundo.

II. OBJETIVO PRECLÍNICO
Se basa en “armar” los adenovirus oncolíticos, con base en la estructura de DNX-2401 (o Delta-24-RGD), con nuevas moléculas que permitan estimular el sistema inmune del paciente contra el tumor.
En base a los ensayos clínicos realizados previamente podemos concluir que este grupo de tumores infantiles son lo que se llama tumores “fríos”, con pocas mutaciones
genéticas y, por tanto, poco antigénicos y que no resultan “atractivos” para que el sistema inmune los reconozca y, por tanto, los destruya. Si bien los virus que utilizamos como terapia poseen la actividad dual de matar a la célula tumoral y de hacer una llamada al sistema inmune, consideramos que podemos mejorar las herramientas para que esta llamada sea más eficaz.

“Los virus oncolíticos se presentan como una terapia prometedora. Combaten directamente el cáncer y estimulan respuestas inmunitarias contra las células tumorales”. Dra. Marta Alonso, Investigadora principal del Grupo de Terapias Avanzadas para Tumores Sólidos Pediátricos.