Ib Fase ensayo clínico en pacientes pediátricos con nuevo diagnóstico de DIPG

Ensayo clínico fase Ib para la administración de CELYVIR (células mesenquimales + virus oncolíticos) en pacientes pediátricos con nuevo diagnóstico de DIPG (Gliomas difusos intrínsecos de la protuberancia del tronco cerebral).

Director del proyecto: Dr. Álvaro Lassaletta en el Hospital Niño Jesús de Madrid.

Los Gliomas Difusos intrínsecos de la protuberancia (también conocidos como DIPG por sus siglas en inglés Diffuse Intrinsic Pontine Glioma), son los tumores cerebrales con peor pronóstico a la edad pediátrica. La supervivencia a los dos años del diagnóstico, es de sólo un 10% de los pacientes, y la supervivencia a largo plazo se estima en tan sólo un 1%.

A pesar de los múltiples ensayos clínicos que se han realizado en este tipo de tumor en los últimos 50 años, ninguna quimioterapia ha sido capaz de mejorar la supervivencia. El único tratamiento eficaz, no en la curación pero sí en prolongar la supervivencia de los pacientes tras el diagnóstico, es la radioterapia. A pesar del mismo, el tiempo medio desde el diagnóstico hasta la progresión tras la radioterapia de los pacientes con DIPG, es de 7 meses. Y el tiempo medio desde el diagnóstico hasta el fallecimiento de 9 meses.

El CELYVIR es la combinación de células mesenquimales autólogas que transportan el adenovirus oncolítico ICOVIR-5, un tipo de inmunoterapia dentro de las nuevas terapias avanzadas. El equipo investigador que presenta este proyecto, ha desarrollado el CELYVIR en los últimos 14 años. Cuentan con la experiencia de haber administrado CELYVIR en animales y posteriormente en humanos. Este programa completó un ensayo clínico fase I con las primeras administraciones de CELYVIR en humanos (first in human) y en niños (first in child), el cual fue presentado en ASCO en 2018. En paralelo, un programa de uso compasivo, autorizado por la AEMPS ha facilitado el tratamiento de más de 30 pacientes en edades pediátricas. En el caso de pacientes con neuroblastoma, 4 de los 13 pacientes presentaron respuestas favorables. Dos pacientes con recaídas de ependimoma han experimentado estabilización de la enfermedad de forma prolongada tras la administración combinada de CELYVIR y re-irradiación. Sabemos que el tratamiento con CELYVIR se tolera muy bien en pacientes pediátricos. Tan sólo se observan efectos secundarios transitorios y leves (grado 1 y 2) relacionados con la infusión (fiebre y cuadro pseudogripal), sin haber presentado los pacientes efectos secundarios graves. La combinación de células mesenquimales y adenovirus oncolíticos se ha demostrado segura en la experiencia previa.

El OBJETIVO FINAL de esta investigación es desarrollar y optimizar una aproximación nueva al cáncer infantil basada en la administración de virus oncolíticos vehiculizados mediante el empleo de células mesenquimales. Queremos demostrar los hallazgos previos de esta investigación clínica y experimental en un tratamiento nuevo en tumores cerebrales pediátricos. Para ello, empezamos por los tumores con peor supervivencia de todos, los DIPG.

Población del estudio

• Pacientes con DIPG de nuevo diagnóstico con edades comprendidas entre ≥ 2 años y < 22 años.
• El diagnóstico de DIPG debe confirmarse con los hallazgos clínicos y radiológicos típicos o con un diagnóstico histológico.
• No se precisa biopsia para la confirmación del diagnóstico siempre que se trate de un DIPG típico. En todos los casos de DIPG atípico, se precisará confirmación mediante biopsia.
• El paciente debe incluirse en el estudio previo al inicio de la radioterapia par poder realizar la extracción de las células mesenquimales.

Objetivo primario

Conocer la seguridad y tolerancia de la administración de AloCELYVIR tras la radioterapia inicial en pacientes pediátricos con DIPG de nuevo diagnóstico.

Objetivos secundarios

• Describir actividad antitumoral de la radioterapia + AloCELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG.
• Estimar la seguridad de CELYVIR en pacientes con nuevo diagnóstico de DIPG (incidencias de efectos adversos, efectos adversos serios, efectos adversos con CELYVIR, efectos adversos que conlleven a la finalización del tratamiento o al fallecimiento del paciente).
• Identificar biomarcadores tanto moleculares como de imagen, que nos ayuden a predecir la respuesta del AloCELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG.

Diseño del estudio

En esta fase inicial para conocer la seguridad y tolerabilidad de CELYVIR, se reclutarán 6 pacientes con nuevo diagnóstico de DIPG. Tras el reclutamiento de los pacientes, se realizara la extracción de la médula ósea para la extracción de las células mesenquimales. Posteriormente, los pacientes recibirán la radioterapia convencional focal sobre el tumor. Una vez finalizada y disponible el AloCELYVIR, el paciente iniciará una infusión semanal de 1×10⁶   células/kg. El tratamiento se mantendrá hasta progresión de la enfermedad o si existiera toxicidad al tratamiento.

Duración del estudio

4 años. 2 años para el reclutamiento de los pacientes y otros 2 para el seguimiento de los mismos.

Expansión del estudio y aplicación futura.

Si se demuestra la seguridad del tratamiento de AloCELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG de nuevo diagnóstico, y por lo tanto, el resultado de este ensayo fuera satisfactorio, se realizaría una expansión del ensayo a una fase II en la cual, se analizaría la eficacia del tratamiento y la superioridad de este, frente al tratamiento convencional. Esta expansión del ensayo se realizaría con la colaboración del grupo de tumores cerebrales de la Sociedad de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) y se abriría en otros centros de referencia para el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales en España. En esta fase II, se incluiría un cohorte de pacientes más numeroso (posiblemente 22 pacientes en total), y daría lugar, en le caso de que los resultados fueran positivos, a incluir este tratamiento inmunoterápico como tratamiento estándar del DIPG.